Pesquisadores da Harvard Medical School, em Boston, nos EUA, revelaram como uma nova classe de antivirais atua contra o vírus do herpes, identificando detalhadamente a estrutura e o comportamento das enzimas virais ao interagirem com esses medicamentos.
A investigação, publicada segunda-feira na revista ‘Cell’, poderá abrir a porta ao desenvolvimento de novos tratamentos contra estirpes do vírus herpes simplex (HSV) e outros vírus baseados em ADN.
O estudo, liderado pelos professores Jonathan Abraham e Joseph Loparo, usou técnicas de microscopia eletrônica criogênica (crio-EM) e pinças ópticas para observar em tempo real como os antivirais conhecidos como inibidores de helicase-primase (IHPs) inibiram a enzima essencial ao HSV-1 durante sua replicação genética. As imagens obtidas apresentaram resolução quase atômica e permitiram visualizar pela primeira vez como os medicamentos se ligam às proteínas virais e interrompem sua atividade.
Abraham descobriu que muitos pacientes com sistema imunológico comprometido tinham infecções por HSV perigosas e resistentes aos medicamentos. Esta resistência pode desenvolver-se quando o vírus é repetidamente tratado com o mesmo tipo de antiviral. Mas Abraham também é professor associado de microbiologia no HMS e estuda como a estrutura dos vírus afeta infecções, doenças e resposta imunológica, colocando-o em uma posição única para estudar e encontrar soluções para o problema.
“Como médico, é frustrante que os medicamentos possam curar pacientes com cancro, mas os pacientes necessitam de imunossupressão que os deixa vulneráveis a vírus que não respondem aos melhores medicamentos disponíveis para os tratar. Como investigador, isto inspira-me a aprender o máximo possível sobre como os vírus funcionam, para que possamos continuar a encontrar melhores opções para pessoas com vírus resistentes”, disse ele.
Os membros da nova classe antiviral foram testados em ensaios clínicos nos Estados Unidos e um deles recebeu aprovação no Japão. No entanto, o mecanismo de ação destes medicamentos emergentes é desconhecido. Abraham e seus colegas tentaram desvendar alguns desses segredos.
Abraham colaborou com o autor sênior Joseph Loparo, professor de química biológica e farmacologia molecular do HMS, para usar avanços em biologia estrutural e técnicas de imagem para explorar os mecanismos biofísicos em jogo para o novo medicamento que se liga e inibe enzimas críticas para o ciclo de vida do HSV.
O laboratório de Abraham concentrou-se em descobrir os detalhes estruturais de como os medicamentos se ligam às proteínas virais, enquanto o laboratório de Loparo trabalhou na captura de detalhes em tempo real de como funciona o processo de ligação para bloquear as proteínas virais.
“A verdadeira força deste estudo é a combinação de imagens atômicas de alta resolução de proteínas virais ligadas por inibidores e imagens em tempo real de proteínas virais funcionais”, disse Loparo.
INIMIGO VIRAL PERIGOSO E FORTE
O vírus do herpes pode causar infecções como catapora, herpes zoster e mononucleose; associada ao cancro, doenças autoimunes e outras doenças; e tendem a dormir durante toda a vida. Entre eles, sabe-se que o HSV-1 causa herpes labial, mas pode causar infecções cerebrais em adultos saudáveis e doenças graves em pessoas imunocomprometidas.
Os medicamentos antivirais atualmente aprovados têm como alvo a DNA polimerase do vírus, uma proteína que copia o genoma viral. No entanto, surgiram cepas do vírus que são resistentes a esses medicamentos. Existem outras opções em desenvolvimento, incluindo uma classe de medicamentos conhecidos como inibidores da helicase-primase (IHPs). Eles têm como alvo a helicase-primase viral, uma enzima que, como a polimerase, é essencial para a reprodução do vírus do herpes.
As helicases virais desenrolam o genoma viral, empurrando e desenrolando as cadeias reticuladas de DNA em DNA de fita simples. Isto expõe a informação codificada no genoma para que a polimerase possa repeti-la.
Ao mesmo tempo, o vírus primase estimula a criação de moléculas de RNA que são o ponto de partida para a fixação de novas cópias do genoma, como a parte na extremidade do zíper de uma jaqueta onde o controle deslizante se conecta aos dentes do zíper.
FOTOS EM ALTA RESOLUÇÃO
Até agora, nenhuma pesquisa foi capaz de revelar a estrutura das enzimas do HSV, como a helicase-primase. Uma razão é que eles são flexíveis, em constante movimento e mudando de forma. A disponibilidade de um inibidor eficaz – o medicamento HPI – permite aos cientistas bloquear a enzima numa única forma estática observável. Sem isso, dizem Abraham e seus colegas, o que viram não teria sido possível.
A equipe usou microscopia eletrônica criogênica (crio-EM) para observar, em resolução quase atômica, a estrutura da helicase-primase do HSV-1 quando ligada a vários inibidores.
Os pesquisadores também usaram crio-EM para estudar como a helicase-primase viral interage com a polimerase viral durante a replicação do DNA. A estrutura deste complexo maior pode ajudar a identificar novos locais alvo do medicamento, revelando as propriedades físicas e químicas do local onde o medicamento pode se ligar e interferir na recaptação.
